Народився 17 травня 1942 року у Кракові (Польща). У 1965 році закінчив університет Темпл (Філадельфія, США). Навчався у Відні (Австрія) та Гамбурзі (Німеччина). Вчену ступінь доктора філософії Орест Субтельний отримав у 1973 році у Гарвардському університеті (США), захистивши дисертацію на тему: “Неохочі союзники: Пилип Орлик та його стосунки з Кримським ханством і Оттоманською імперією 1708-1742”.

Викладацьку кар'єру розпочав на історичному факультеті Гарвардського університету (1973-1975), а потім продовжив в університеті Гамільтон, Нью Йорк (1976-1981) та у Йоркському університеті (Канада).

Автор майже дюжини книжок і монографій, понад 85 наукових статей та 200 наукових лекцій. Дослідив історію Східної Європи крізь діалог іноземного абсолютизму та місцевої знатті (1500-1715); аналізував долю української діаспори в США та Канаді.

Рецензія (Гарвардський огляд наукових публікацій України (1970-1978), редактор Nationalities Рарег, наукового часопису, присвяченого студіям націоналізму та національних питань Східної Європи та Радянського Союзу (1984-6).

У 1975 році за допомогою Української вільної академії наук (УВАН) опублікував працю “Листи Івана Мазепи”.

У видавництві Колумбійського університету у 1981 році надрукував монографію “Мазепинці: український сепаратизм XVIII ст.”, за яку одержав премію Антоновича (1982).

У 1985 році вийшла друком монографія “Проблема панування у Східній Європі: місцева знать та іноземний абсолютизм. 1500-1715”.

Починаючи з 1982 року О. Субтельний працює професором історії та політології Йоркського університету в Торонто (Канада).

Від 1998 року бере участь проектах канадського уряду, спрямованих на розбудову міжнародних відносин України.

Найбільшого визнання Оресту Субтельному принесла праця “Україна: Історія”, вперше опублікована у 1988 році. Її було визнано однією з найбільш впливових та важливих книжок, що були опубліковані Університетом Торонто за 100 років його існування. Українською мовою цю книгу було опубліковано 1991 році.

У 1996 році Ореста Субтельного було обрано закордонним членом Академії Наук України, а у 2004 році було присуджено Орден за Заслуги 3-го ступеня.

22 грудня 2006 року професору Оресту Субтельному присвоєно звання Почесного доктора Дипломатичної академії України при МЗС України.